来源：新基石科学基金会
导语：
2025 年 9 月 21 日，由腾讯可持续社会价值事业部、新基石科学基金会与南方科技大学联合主办第五届“新基石50²论坛”。在开幕式上，北京生命科学研究所所长王晓东以《如何在生命科学做出原创突破性工作》为题做了主旨演讲。本文根据演讲实录整理，经本人修订。
嘉宾｜王晓东（北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院）
我们怎么才能定义突破性的科研？怎么才能做出突破性的科研？我想可能也没有一个标准答案。在这里，我想就用两个我熟悉的例子做一个案例分析，什么样的科研才是突破性的科研，什么样的路径可以让我们做出突破性的科研。
我想跟大家分享的第一个案例是，我当时在西南医学中心的同事陈志坚，他做出的突破性科研发现就是，如果发现人体细胞有外源的DNA进来，如何来识别这些DNA从而启动免疫系统。
大家知道细胞中生命的蓝图是DNA，每个人都有一套自己的DNA，千万不能让外源的进来。比如病毒、细菌的DNA一旦进来了，我们的细胞是有能力启动预警，然后开始动员细胞内的一套“维稳系统”，但是这个过程细胞是怎么样知道外源的DNA进来，从而启动“维稳系统”？这就是陈志坚老师做出来的工作。
他这个工作算不算上突破性，不是我定义的，是有人定义的：陈志坚获得了2019年全世界奖金最高的科学大奖——科学突破奖，300万美金。2024年，他还获得了Lasker prize（拉斯克奖），奖金不是很多，好像只有 25万美金，但是它被誉为诺奖的“风向标”，为什么这么说？因为得了Lasker奖的人有很大一部分人当年或者没过几年就得了诺贝尔奖，比如我们熟悉的屠呦呦老师。
除了陈志坚以外，我还想跟大家再分享一个我非常熟悉的例子。那就是今年的Lasker奖获奖人Steven McKnight，他是我在西南医学中心生化系的老系主任。我就想通过他们到底做出了什么、怎么做的，跟大家分享，如果要真正做出突破性的科学发现，我们需要做什么，以及怎么做。
陈志坚：宏大叙事，
如何变成一个可真正做实验的问题
在陈志坚的研究工作之前，我们对细胞如何感受外源DNA并进行预警的过程，基本的认识是，不管是RNA和DNA进来，它们进入细胞里面是会被不同的感受器感应。比如RNA病毒侵入细胞，基本是通过RIG-I蛋白感受的，信号要在线粒体上进行整合。
当时陈志坚找到在线粒体上MAVS蛋白的时候，我们住在一个院，我们每天上班开一辆车，而且从家里到学校基本要走四五十分钟，多数时间都是聊科研上的事儿。他有一次跟我说他实验室发现了一个蛋白，这个蛋白的序列看起来很有意思。我一看这个序列，就说这个序列我知道，它是要去线粒体的，在线粒体上的这个位置对它的功能非常重要，因此我有点小小的贡献。
我这里说这个小插曲什么意思呢？其实科研有的时候需要埋头苦干，但是有的时候也需要交流。这个交流有时候需要正式的交流，比如我们开学术会议、听Seminar（研讨会）。有的时候，一些非正式的交流对科研也很重要。
陈志坚研究的这个科学问题，其实是一个很古老的问题，但外源DNA进入细胞会如何起反应一直没有解决。我们做科研最难的一步，就是如何把一个宏大叙事，最后变成一个可真正在实验室做实验的问题。比如说人体细胞如果有外界的DNA进来，就知道可以启动反应进行对抗，这是宏大叙事。这个宏大叙事最后怎么落到具体的蛋白、具体的机制，到底在分子层面上是怎么进行的，这就是把宏大叙事落到具体的过程。
陈志坚在研究这个课题的时候，他根据前人的工作已经知道DNA进入细胞里面会激活我们在ER（内质网）上的蛋白STING，它会启动细胞的维稳反应，专业术语就叫干扰素。干扰素是用来启动我们细胞的免疫系统。这个STING和DNA进来怎么感受的？这是不知道的，所以是值得研究的问题。
那么陈志坚怎么研究？他采取了一个简单的办法，用了遗传学的思维，做了一个生物化学的实验。他发现DNA进入细胞里面，细胞会产生一个信号，告诉STING赶紧激活IFN。
现在就要找这个反应因子，他找了以后，就发现这个反应因子有以下几个特征：
一是它对95度的高温都是稳定的。大家做生化的人知道，它肯定不是一个蛋白。要是蛋白，95度一煮，就像煮鸡蛋了。
二是它对蛋白酶不敏感、对核酸酶不敏感。
三它是一个小分子，跟蛋白相比就是小化合物，一般分子量小于1000个道尔顿。
他想知道这个小分子是什么，然后用各种方法把它纯化出来鉴定。这时他来问我：你知不知道一个做化学的，怎么能够把小分子到底是什么鉴定出来？我说我知道做天然化合物鉴定的化学家。然后我就去问，人家说如果要把未知化合物的分子式弄清楚，可能至少需要微克到毫克级的样品量。我就回过头来问陈志坚：你能纯化多少，能不能做到微克量级？他说想都别想，是数量级的差别，所以这个课题就死掉了，没有办法往前走。
所以我经常说，做科研要遵循科学规律，什么叫科学规律？科学规律就是如果从这个山到那个山看得见目标，不见得能走过去，因为没有路径。路径怎么走是需要科学家探索的，什么时候能探索出来，不是我们想什么时候探索出来就可以探索出来的。所以对科学家要有一定的宽容，给科学家资助的也要有一定的宽容，钱给到最有可能成功的科学家就行了。
陈志坚这个课题在当时就“死”掉了。直到2009年Science上一篇研究细菌免疫的文章出来，它这个研究是研究李斯特菌的，说的是一个双核苷酸di-AMP可以激活IFN，但是他也不知道如何激活。
两年以后又一篇Nature文章出来了，这个课题组显然是看了Science的那篇论文，说STING是直接被di-GMP激活的，如果他们是对的，那么就没有陈志坚什么事了，人家就得科学突破奖、得拉斯克奖，就可能得诺贝尔奖了。但是di-GMP在质谱上打出来的数字是691，陈志坚辛辛苦苦从细胞当中纯化这个小分子，他也纯化不到可以直接解析出具体分子的量，这个东西就搁置了。
但是这个量已经足够打质谱，结果陈志坚发现，质谱的结果不是691，而是675。675是什么？是一个AMP，一个GMP，就这么一点窗户纸，但是这个窗户纸是基于他过去多年实验所攒的、看起来完全无解和无望的这样一个结果，当别人把路铺到最后一个台阶了，刚刚好他在这个台阶上已经等了很多年了，所以他就走过去了。他鉴定出来完全是一个全新小分子的细胞内的信号，然后告诉我们，外源DNA来了是通过这个di-GAMP去激活免疫系统的。
陈志坚有了这个结果以后，就又往前问了一个问题，产生这个小分子的酶到底是什么？他就做了酶的纯化，发现是一个全新的蛋白，他取名叫cGas，就是把ATP+GTP接在一起，形成了双ATP和GTP。
更惊喜的是，这个蛋白可以直接结合DNA而激活合成GAMP去激活STING，简单而完美的解释了细胞如何识别外源DNA而启动免疫系统。
Intellectual honesty：
发现 STING 的人
为何不应该分享诺贝尔奖？
到此为止，就有问题了，如果要颁发诺贝尔奖，那么发现STING的人是不是应该分享诺贝尔奖？
那我们来看一下2008 年GN Barber发现STING的文章。
Figure1讲的是，STING是一个ER 蛋白，没毛病；Figure2：STING促进干扰素诱导（STING Facilitates IFN induction），没毛病；Figure3：STING缺失影响宿主防御（Loss of STING affects host defence），没毛病；Figure4：STING与易位子相关（STING associates with the translocon）并和RIG I结合。前面三个都没有问题，Figure4白纸黑字错了，但是为什么会错了：讲故事，如果没有Figure4，这个故事讲不圆。
另外一篇论文作出了类似的发现，也是因为同样的问题，不太可能分享大奖。这是我认为现在科学上比较普遍的事情，就是现在的科研被大的期刊的编辑影响很大。编辑喜欢好的故事，那么为了能在这些期刊上面发文章，有的科学家这时候会攒个好的故事，然后逻辑自洽，但是生物学任何逻辑都能够自洽，所以最后收不回来了。我的建议是，如果数据不是特别的自信，宁可少不能多。传统上我们学术界的人讲，intellectual honesty（读书人的诚实），知道一就说一，不要讲故事，给大家一个皆大欢喜的结论、好莱坞式的结论。我们院士选举如果是数文章的人选的，就没问题；但国际科学大奖是需要有能读懂文章的人反馈的。文章里被后续研究证明是错误的。但是白纸黑字撤不回来了。
Steven McKnight：
蛋白沉淀的偶然发现幕后
我再讲Steven McKnight的故事，这个故事也很值得讲，非常精彩。
他亲口跟我讲，他当时在约翰·霍普金斯大学当教授，因为领导给的工资太低，他家里有四个孩子，太太照顾孩子不工作，生活困难。于是他就转到了工业界。他之前在科学界做基因转录做得非常成功，40出头就当选了美国科学院院士，但是到了工业界是要做有组织、有目的的科研，做了几年不适应又回科学界来了。这一回来就需要重新开始。
在我看来，他是病急乱投医。McKnight当时做的一个实验是把一个小分子化合物往打碎的细胞溶液里一放，发现蛋白沉淀了。他看了以后就跑到我办公室跟我说，这是一个很重要很重要的事情。在我看来这是太普通不过的事情，我们做生化的人，最不希望的就是蛋白沉淀了。但McKnight的思考是，什么蛋白被这个小分子诱导沉淀了？然后他发现沉淀的蛋白多数都有简单序列（Low Complexity Region, LCR）。
我们稍微做一点科普。生命科学说起来很简单，我们的原则就是中心法则，生命的信息都在DNA里面，DNA的信息是由DNA里面碱基的序列来表现的，信息会被转录出来变成蛋白质的信息，蛋白质折叠成有功能的蛋白质。
但是在高等生物当中，居然有20%以上的蛋白的序列是低复杂度结构域，它这个序列太简单了，是不足以形成稳定的蛋白结构。为什么有这么多不能形成稳定结构的蛋白，它们到底有什么功能？我们是不知道的，也是绝大多数科学家包括我无意识选择忽视的。McKnight 发现沉淀了的蛋白绝大多数是低复杂度结构域，它是不能自己正常形成所谓的α-螺旋、β-折叠，但是可以通过互相之间的结合，能够形成蛋白的聚集物而行使功能，就解决了原来非常不清楚的、为什么有这么多不能形成稳定结构的蛋白的问题。
McKnight最后通过解决这个问题获得了拉斯克奖，很重要的一个理由是多个能够造成神经退行性病变的蛋白，就是通过这种方式聚集，然后引起神经退行性病变的。其意义不言而喻。
McKnight的工作告诉我们，突破性的科学发现往往不是按部就班的“计划产物”，而是来自对看似偶然现象的敏锐洞察和对异常结果的执着追问。他从“蛋白沉淀”这样常人避之不及的现象入手，抓住了低复杂度结构域这一长期悬而未解的谜题，证明它们能够通过多价相互作用驱动蛋白聚集，从而为理解许多神经退行性疾病中蛋白异常聚集的分子机制奠定了基础。
回到开头我提出的问题：如何才能做出突破性的科研？从陈志坚和McKnight的故事可以看到两条重要路径。第一，敢于把“宏大叙事”拆解成可操作的科学问题，并在艰苦实验中一步步把无解变成有解。第二，保持 Intellectual honesty 与科学敏感，哪怕是最平常、最不起眼的现象，也可能蕴含着颠覆性的科学秘密。
真正的原创突破，既需要长期积累、苦干不辍的坚韧，也需要在关键时刻的洞察力与勇气。科研道路没有捷径，唯有对科学本身的诚实与执着，才能走向真正的突破。
我的演讲到此结束，谢谢大家。