Deanna L. Gibson
Department of Biology, Faculty of Science, University of British Columbia, Okanagan
Source: Nature Reviews Bioengineering 2025
益生菌，这些被定义为有益健康的活菌，在治疗溃疡性结肠炎等慢性疾病的急性发作时，前景看似广阔，现实却充满挑战。即使投入大剂量，它们在患者身上的效果也往往难以预测。究其根源，我们怀疑问题出在“定植”这一关键环节上——这些外来的细菌，或许根本无法在肠道内长久地安家落户。
为了验证这一猜想，我们团队评估了口服益生菌在小鼠和人类体内的定植情况。结果令人气馁：我们未能找到任何长期持续定植的证据。这似乎印证了我们的担忧：定植难题，可能是实现微生物疗法全部潜力的核心障碍 (A solution to the colonization problem seemed to be crucial to fulfil the therapeutic potential of microbial therapeutics)。
生物工程的曙光
面对这一瓶颈，我们决定另辟蹊径：如果天然的益生菌无法存活，我们能否通过生物工程，赋予它们更强的定植能力？我们的目光投向了大肠杆菌Nissle（EcN）——一种已广泛用于治疗溃疡性结肠炎的益生菌。我们设想，能否对它进行改造，让它不仅能耐受，甚至能“利用”发炎的肠道环境？
这一灵感来自沙门氏菌。它携带的一个名为 ttr 的基因簇，能使其以炎症期间产生的一种特定代谢物为能量。一个大胆的假设浮现在脑海：如果将 ttr 插入 EcN，是否就能让这些工程菌以炎症副产物为“食物”，从而在发炎肠道中长期定植，并在此过程中缓解炎症？
我们将设想付诸实践，创造了 EcN::ttr 工程菌株。结果令人振奋：在多种结肠炎模型中，EcN::ttr 的表现都优于其未修饰的“祖先”。更关键的是，亲本菌株在给药后几乎立即消失，而 EcN::ttr 却在接种后持续存在于结肠中长达六个月(EcN::ttr was present in the colon for 6 months post-inoculation, unlike the parent strain, which disappeared almost immediately following administration.)。数据的一致性和说服力，彻底征服了我天性中的怀疑倾向。我们可能真的找到了破解益生菌功效谜题的那把钥匙 (Therefore, we speculated that we might have found a solution to the probiotic efficacy puzzle, which could provide the basis for a new therapeutic option. My sceptical disposition was overwhelmed by the consistency and strength of the data.)。
从专利到公司：迈向商业化的蜕变
不列颠哥伦比亚大学意识到了我们工程菌株的商业潜力，并支持了专利申请。然而，当一家省级机构提供商业化资助，并要求必须与本地公司合作时，我们陷入了困境——因为当地并无此类公司。
唯一的解决方案，是自己创建一家。最初的尝试屡屡受挫，但机缘巧合下，我遇到了一位正在寻找技术授权机会以创建本地生物技术公司的企业家。在他的远见和支持下，Melius MicroBiomics 诞生了。我们迅速从我过去的优秀学员中招募了一支科研团队，而我则从学术职责中休假，全力帮助公司沿着产品开发的路径前进。
Melius MicroBiomics 并非一家传统的益生菌公司。它的定位是利用尖端生物工程技术，开发针对特定疾病的“活体生物治疗产品”。公司的愿景是解决传统益生菌疗法（如定植难、效果不稳定）的根本缺陷，将微生物疗法从一种“健康辅助”手段提升为精准、有效、证据确凿的处方药。该公司的优势在于其一体化的技术平台，而不仅仅是单一产品。该平台包含：1）工程菌株设计：能够对有益细菌进行基因改造，赋予其靶向特定疾病环境（如炎症）的新功能；2）专利递送系统：开发了低成本、高效的海藻酸盐微胶囊技术。该技术能保护细菌免受胃酸破坏，确保其活菌能完整到达肠道，并实现了在室温下长期保存，极大降低了生产和储存成本。 基于此平台，公司的产品管线是双向的人类健康领域：首要目标是开发用于治疗炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎 的活体生物药。公司正朝着开展早期临床试验的方向迈进。动物健康领域：同时，公司也瞄准了巨大的畜牧业市场。其产品可用于预防仔猪的断奶后腹泻，这不仅能促进动物健康，也有助于减少养殖业中抗生素的使用。在大型猪模型中的成功实验，为这一应用提供了坚实的数据支持。 |
明晰定位：“活体生物治疗产品”而非“益生菌”
在此，必须厘清一个关键概念。传统的“益生菌”多以“促进健康”为名销售，但其质量、安全性和临床疗效所受的监管非常有限。为了解决这一差距，美国FDA引入了“活体生物治疗产品(Live therapeutic products)”这一分类，特指用于预防、治疗或治愈人类疾病的含活菌生物制品。截至目前，美国FDA已批准了两种活体生物治疗产品，二者均用于治疗艰难梭菌性结肠炎。
这一界定至关重要。LBPs 需要像药品一样，基于严格的临床试验、生产控制和质量保证来获得监管批准。尽管将 EcN::ttr 定位为 LBP 意味着更艰难的道路，但我们毅然选择了这条道路，因为唯有如此，才能确保其作为药物的可靠性与疗效。
攻克制造难关：微胶囊化技术
作为一款旨在成为人用药物的 LBP，疗效的持久稳定是获批的关键。我们必须确保产品能拥有合理的保质期（理想情况下室温保存一年），并且能抵御胃酸，在肠道中精准释放。
在不列颠哥伦比亚大学期间，我们曾探索过海藻酸盐微胶囊技术，用于益生菌的胃肠道控释。在 Melius MicroBiomics，开发基于海藻酸盐的微胶囊成为了生产的必备条件。我们最终开发出一种专利微胶囊工艺，它不仅能长期维持细菌活力，还能充当精准的肠道递送系统，利用消化道内的 pH 变化实现释放，并且生产成本低廉。这对于解决 LBP 开发中高昂制造成本的挑战至关重要。
从小鼠到猪：在大型动物模型中验证
考虑到微生物组疗法面临的诸多临床挑战，我们需要在大型动物模型中获取更多的疗效数据。当我们考虑在猪身上进行研究时，也意识到在工业养猪业中，鉴于当前益生菌和抗生素的局限性，一款能有效促进肠道健康、预防断奶后腹泻的产品，蕴藏着巨大的潜在市场。
关键在于，针对猪市场的疗法必须成本低廉，而这正是我们低成本制造工艺的优势所在。重要的是，我们成功在化学诱导的猪结肠炎模型中证明了 EcN::ttr 的疗效。这些猪的数据最终证实，我们拥有了一种潜在的变革性疗法，来应对慢性肠道炎症。
跨越鸿沟：游走于学界与产业界之间
技术转让仅仅是创造一款获批疗法的漫长复杂过程的起点。生物科技投资者希望看到专注和持续的里程碑式进展，以确保投资回报。最大化成功概率，需要由经验丰富的生物制药专家来领导公司。
疗法开发不仅需要特定的科学专业知识，还需要专注、灵活、高效、果断以及近乎不可动摇的沉稳性情。学术界与生物科技领域之间存在必须驾驭的根本差异。生物科技处于科学、商业和监管的交汇点，要求来自不同学科的人们在严格监督下快速协作，以创造产品。相比之下，学术界则以相对自主、从容有序的节奏以及以推动科学发现为核心焦点为标志。（Therapeutic development requires not only specific scientific expertise, but also focus, flexibility, efficiency and decisiveness with an almost unflappable temperament. There are fundamental differences between academic and biotech settings that must be navigated. Biotech is at the intersection of science, business and regulation, demanding the collaboration of people from various disciplines that cooperate with speed to create products under strict oversight. By contrast, academia is marked by relative autonomy, a deliberate and methodical pace, and a central focus on advancing scientific discovery.）
尽管我天性倾向于创业，但两个世界之间的对比巨大且发人深省，也让我明白了为何能成功横跨两界的人寥寥无几。要在学术界和工业界之间游刃有余，学者必须拥抱开放、包容和适应力，认识到学术界看重深度、严谨和细微差别，而工业界则优先考虑影响力、效率和成果。成功来自于适应并在两种文化间无缝穿梭。（To navigate both academia and industry, an academic must embrace openness, tolerance and adaptability, recognizing that academia values depth, rigour and nuance while industry prioritizes impact, efficiency and outcomes. Success comes from adapting and traversing seamlessly between the two cultures.）
在生物科技领域，每个项目都围绕着其对患者、市场或技术的潜在影响来构建。这种以影响力为导向的思维模式，也锐化了我学术发现、指导和教学的焦点 (This impact- orientation mindset sharpened my focus in academic discovery, mentorship and teaching)。除了发表论文，基础科学必须连接到更广泛的社会效益，包括影响疗法开发或塑造政策。另一方面，深刻的批判性思维、科学严谨性和同行评议是学术界成功的核心，它们能帮助企业家避免炒作，建立基于证据的战略，从而指导公司走向可信 (On the other hand, deep critical thinking and scientific rigour with peer evaluations are central to the success of academia, to help entrepreneurs avoid hype and to build evidence-based strategies that guide trustworthy companies.)。
回顾这段旅程，我在科学和转化前沿都遇到了挑战。在科学上，宿主-微生物组相互作用的复杂性意味着结果往往是非线性的，需要耐心和毅力去解读那些很少讲述简单故事的数据。在技术转化方面，我低估了学术界与工业界在时间表、优先级甚至语言上的差异程度。学术界奖励深度和新颖性，而工业界则要求清晰、速度和明确的价值主张 (While academia rewards depth and novelty, industry demands clarity, speed and a clear value proposition)。
回首过往，我真希望自己能更早地理解知识产权保护的过程与重要性，并且不仅从科学和临床洞察力的角度，还能从商业影响力和对监管路径的清晰理解来构建我们的发现 (Looking back, I wish I had a better understanding of the process and importance of protecting intellectual property earlier, as well as the need to frame discoveries not only in terms of scientific and clinical insight but also commercial impact with a clear understanding of the regulatory pathways)。
对于其他踏上类似道路的人，需要预见的关键瓶颈包括：使学术发现与监管及市场需求保持一致、从一开始就确保可靠的合作伙伴关系，以及在科学的开放性与工业界的里程碑驱动文化之间取得平衡 (the key bottlenecks to anticipate are aligning academic discovery with regulatory and market requirements, securing trustworthy partnerships from the outset, and balancing the open-ended nature of science with the milestone-driven culture of industry)。
展望前路，我们的下一步是获得监管批准，启动早期临床试验。最终目标是将我们的发现转化为能够改善患者预后的切实干预措施，以弥补基础创新与临床应用之间的鸿沟(Ultimately, the goal is to translate our discoveries into tangible interventions that improve patient outcomes, bridging the gap between academic innovation and real-world application.)。